PD-1抑制剂K药重塑了肿瘤医治，但其专利山崖接近，单药疗法瓶颈凸显。全球药企转向PD-(L)1/VEGF双抗，以打破效果与安全性限制。
我国立异力气如康方生物、普米斯生物，凭仗差异化规划与快速临床推动，在“下一个K药”竞逐中抢占先机，推动双抗成为免疫医治新焦点。
自2014年PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo获批以来，免疫疗法完全改写了肿瘤医治的地图。到2024年，欧美商场已有10余款PD-(L)1药物获批，掩盖肺癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤等十余种实体瘤，并成为多癌种的“柱石疗法”。
以肺癌为例，PD-(L)1药物在前期至晚期的全周期医治中市占率达41%，在皮肤癌中更打破70%。
全球PD-(L)1商场规模从2019年的240亿美元飙升至2023年的520亿美元，占肿瘤药物商场的23.3%，估计2028年将打破900亿美元。
这一增加得益于PD-(L)1药物的明显效果，晚期肺癌患者五年生存率从化疗年代的缺乏5%提高至免疫医治的23%以上。
据2024年财报，4款PD-(L)1的净销售额算计超越470亿美元，其间Keytruda净销售额294.8亿美元，占比62%。
2024年，Keytruda以294.8亿美元销售额奉献默沙东总营收的46%，但该药物将于2028年面对专利到期的危险。
为缓解“专利山崖”冲击，默沙东开发皮下剂型以提高患者依从性，并拓宽前期癌症辅佐医治适应症；BMS则经过Opdivo联合疗法扩展适应症矩阵；罗氏则聚集PD-L1迭代晋级及联合靶向疗法。
与此一起，为打破单一免疫疗法安全性和耐药性的限制性，我国药企异军突起，以康方生物、神州细胞为代表的企业在全球建议“双靶点免疫疗法”研制热潮，企图经过PD-(L)1与VEGF、CTLA-4、TIGIT等靶点联用打破单药呼应率缺乏30%的瓶颈。这一竞赛格式既加重了商场内卷，也加快了技能迭代。
在PD-(L)1迭代研制浪潮的推动下，兼具增效与减副潜力的“双靶点免疫疗法”渐渐的变成为打破单药瓶颈的新焦点。其间，PD-(L)1/VEGF双抗（包含PD-1/VEGF双抗和PD-L1/VEGF双抗）群星闪烁。
到2025年3月17日，全球共有16款在研的PD-1/VEGF双抗体产品，其间8款处于临床前研讨阶段。进入临床I/II期、临床II期、II/III期和上市阶段的产品分别为3款、3款、1款和1款。
PD-L1/VEGF双抗尚无获批上市产品，全球19款在研产品中13款处于临床前研讨阶段。
值得一提的是，上述处于临床阶段的PD-(L)1/VEGF管线大部分来自我国药企。
康方生物的依沃西单抗（Ivonescimab，AK112，PD-1/VEGF双抗）发展最快，依沃西单抗为人源化IgG1-ScFv结构的双特异性单克隆抗体，选用Tetrabody双特异性抗体开发技能规划出立异的四价结构，可一起靶向PD-1和VEGF-A，发挥免疫和抗血管生成两层医治效果。
2024年5月21日，依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂已获我国药监局同意用来医治经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）医治后发展的EGFR基因骤变阳性的部分晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
紧随其后的是三生制药研制的SSGJ-707，现在已展开单药一线阳性的晚期非小细胞肺癌、联合化疗一线医治晚期非小细胞肺癌、一线医治转移性结直肠癌、一线晚期妇科肿瘤的II/III期临床试验。
PD-L1/VEGF双抗中，普米斯生物开发的PM8002凭仗共同结构规划成为全世界首款进入III期注册临床阶段的候选药物。该分子选用人源化抗PD-L1单域抗体（VHH）经过柔性衔接肽与经Fc缄默沉静骤变改造的抗VEGF-A IgG1抗体骨架交融构建，现在正推动联合化疗用于三阴乳腺癌（TNBC）一线医治、联用紫杉醇医治免疫医治失利的小细胞肺癌（SCLC）以及联合化疗用于EGFR骤变非小细胞肺癌（NSCLC）的二线医治三项要害III期临床研讨。
在同类双抗研制中，宜明昂科开发的palverafusp alfa（IMM2510）将VEGFR1-D2结构域与PD-L1抗体进行基因工程交融。这种立异规划不只拓宽了对VEGF-A等多配体的结合才能，其较小的分子量愈加有助于提高肿瘤安排渗透性。该分子经过增强的ADCC效应强化抗肿瘤活性，现在针对晚期复发难治的软安排肉瘤的II期临床研讨已正式发动。
跟着PD-(L)1/VEGF双抗在实体瘤医治范畴的商场潜力日益闪现，该靶点药物的商业经济价值正驱动全球生物医药工业的跨境协作热潮。
自2022年12月康方生物自主研制的全球首款PD-1/VEGF双抗出海后，到现在已有5款国产PD-(L)1/VEGF双抗相继出海。
跟着依沃西单抗在我国的获批，Summit再次盯准了依沃西单抗巨大的全球商业化潜力，2024年6月，Summit与康方生物签订了依沃西单抗的弥补答应协议，进一步推动依沃西单抗全球临床发展。
值得一提的是，2024 WCLC上发表的期中剖析成果为，依沃西单抗比较帕博利珠单抗（K药）明显延长了患者的中位无发展生存期（mPFS），PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）组的mPFS为11.14个月，帕博利珠组的mPFS则为5.8个月。
依沃西单抗成为全世界首个且唯一在III期单药头仇人临床研讨中证明效果明显优于K药的药物。
跟着2024年ASCO和ESMO会议上多项重磅临床数据的发表，2024年下半年国产PD-(L)1/VEGF双抗再次掀起了一波出海热潮。
2024年8月，宜明昂科将旗下PD-L1/VEGFR抗体交融蛋白IMM2510大中华区以外的开发和商业化权力以0.5亿美元首付款和超越20亿美元里程碑付款颁发Instil Bio。
2024年11月，BioNTech宣告以8亿美元预付款、1.5亿美元里程碑收买普米斯生物，以加快推动其2023年11月获授权的PD-L1/VEGF双抗BNT327/PM8002在全球的临床开发。BNT327/PM8002成为BioNTech肿瘤免疫疗法中心管线，在全球布局了多个肿瘤适应症的临床开发，其间一线和二线小细胞肺癌，以及一线三阴乳腺癌发展较快。
2024年11月14日，默沙东以5.88亿美元首付款、27亿美元里程碑取得礼新医药PD-1/VEGF双抗LM-299的全球权益，有望加快LM-299的全球开发。
至此，国产PD-(L)1/VEGF双抗相继完结出海，这一系列密布出海的行为，标志着我国立异药企已深度融入全球肿瘤免疫医治竞赛格式。
PD-(L)1/VEGF双抗以协同机制打破单药限制，临床数据与跨国协作印证其潜力。从依沃西打败Keytruda到BioNTech、默沙东重金布局，我国药企正引领全球双抗研制浪潮。这场技能迭代不只重塑商场格式，更将敞开实体瘤医治的新篇章。
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