在自然界中，只有20种氨基酸用于合成亿万种不同的蛋白质，发挥着丰富多彩的生物学功能。
自上世纪90年代以来，大分子（特别是抗体及蛋白类）药物在制药领域崭露头角并慢慢的变成为占据半壁江山的药物形式。
然而，天然氨基酸携带的功能基团种类有限，不足以满足药物研究中对蛋白质结构和功能的更高需求。
而非天然氨基酸（non-natural Amino Acids；nnAA）通过化学（或生物）合成的方法引入酮基、醛基、叠氮、炔基、烯基、酰胺基、硝基、磷酸根、磺酸根等多样性功能基团，并可进行多种修饰反应，如：点击化学、光化学、糖基化等反应，从而进一步拓展了所合成蛋白质的功能。
近日，位于美国加州的生物技术公司 Enlaza Therapeutics宣布与Vertex Pharmaceuticals达成总额达20亿美元的多靶点药物发现合作，利用Enlaza专有的War-Lock技术平台，为自身免疫疾病开发药物偶联物和T细胞衔接器（TCE）。
Enlaza创立于2020年底，核心技术基于UCSF王磊教授团队在共价蛋白质药物领域的研究成果。“Enlaza”源自西班牙语单词enlazar，意为连接（link），寓意通过共价键技术连接药物与靶点。而War-Lock平台是利用药物配体上存在亲电基团（通常被称作Warhead，弹头），与靶点上的亲核基团发生共价反应，产生较为稳固的共价键型配体-受体复合物，达到锁定（Lock）的效果，从而进一步提升药效及选择性。
而传统的抗原和抗体结合是基于抗原决定簇（表位）与抗体超变区（CDR）分子间的结构互补性与亲和性，通过静电引力、范德华力、氢键和疏水作用力等非共价键相互作用实现的，是一种可逆的动态结合。
具体而言，War-Lock平台在抗体的CDR区引入非天然氨基酸（如FSY）。当War-Lock在血液循环中未结合时，它处于潜伏状态，不发生反应。只有当它与特定靶点结合时，其化学反应才会被激活，迅速在药物和靶点之间形成共价键。
与传统的点击化学类似，SuFEx反应是一种简单、水和氧气友好的反应，几乎无需纯化就可以获得高产率产品。而基于此开发的药物被归为共价蛋白药物的近距离反应疗法（Proximity-Enabled Reactive Therapeutics；PERx）。
然而共价结合药物仍面临相当多的挑战，特别是毒性问题。强共价药物发生毒性事件后，很难进行洗脱。因此，即使药物在血液循环中检测不到，数日内它仍然可能与靶标结合，并可能引发不良事件 (AE)。
在ADC的开发过程中，产品的不均一性（特别是DAR值的不均一性）始终是困扰研发人员的一大挑战。
传统的赖氨酸（Lys）或半胱氨酸（Cys）偶联是造成 DAR值 不均一的根本原因，因此研发人员一直在研究定点偶联的方法。而在抗体序列中引入非天然氨基酸，再基于其衍生出的独特化学结构可以进行定点偶联是一条重要的技术路线，其代表企业主要有两家：
Ambrx由美国Scripps研究所的Peter Schultz教授等人在2003年创立，是全球首个掌握原核和真核非天然氨基酸定点插入表达系统的公司。利用其专有的蛋白质表达系统平台ReCODE和EuCODE，能够将非天然氨基酸整合到哺乳动物和细菌细胞中的蛋白质中（图2A），再将合成的含非天然氨基酸的重组蛋白质或抗体与有效载荷（如AS269）进行位点特异性结合得到定点偶联的ADC产品（图2B）。
ARX788（Her2-ADC）选择的非天然氨基酸是乙酰苯丙氨酸（pAF），pAF上的酮基可与有效载荷AS269上的羟胺基团形成肟键，发生特异性位点的偶联，产生均质的ADC。
Sutro Biopharma成立于2000年，专注于开发位点特异性的新型ADC。其核心平台技术包括无细胞生产平台XpressCF和定点偶联平台XpressCF+，为高效、精准的药物开发提供了基础（图3A）。
核心产品STRO-002在两条重链上的Y180和F404位置都置换了对叠氮苯丙氨酸（pAMF），进而达到定点偶联4个连接子-毒素的目的。其采用一种新型的连接子-毒素SC239，SC239由以微管蛋白为靶标的3-氨基苯基半胱氨酸弹头（SC209）和用二苯并环辛基（DBCO）功能化的一种可裂解的缬氨酸（Val）-瓜氨酸（Cit）对氨基苄酯（PAB）连接子构成。DBCO对pAMF的快速选择性反应保证了ADC的均一性，使DAR值保持在4（图3B）。
然而，今年3月，Sutro宣布终止 STRO-002的临床开发，同时公司将利用其已有的定点偶联技术进一步开发双Payload ADC产品。
尽管Ambrx和Sutro在抗体引入非天然氨基酸实现ADC定点偶联获得高均一性的 产品，然而两家公司都沿用了微管抑制剂作为Payload而在与TOPO1i 为Payload的ADC的竞争中败下阵来。
与抗体药物不同，蛋白及多肽类药物往往面对体内稳定性低、成药性 差、免疫原性强等问题，而引入 非天然氨基酸是解决这样一些问题的有效方法 。
通过mRNA展示等方式引入非天然氨基酸已经是多肽类药物常用的设计及筛选策略（详见）。
由美国哈佛大学著名遗传学家George Church于2017年创立的合成生物学公司GROBio，其DuraLogic平台 通过引入非天然氨基酸，增强蛋白三维结构的稳定性，并延长其半衰期，从而能提供更稳定的治疗效果和宽松的给药方案。
此外， GROBio的另一 技术平台ProGly，利用携带聚糖的非天然氨基酸诱导或者抑制免疫反应。该平台通过将糖分子精准地放置在蛋白质表面，以调节免疫系统，使其将治疗药物识别为“自身”而非外来物，从而防止免疫攻击，为自身免疫性疾病的治疗提供了一种新的方法。
尽管非天然氨基酸在药物研发中具有诸多优势，但其研究和应用仍面临诸多挑战。首先，非天然氨基酸的合成工艺复杂且成本高昂。由于其结构多样复杂，传统的化学合成方法往往需要多个步骤和复杂的反应条件，导致合成效率和产率低，从而增加了生产成本。
此外，非天然氨基酸在体内的代谢和排泄特性尚不完全清楚，这给其在药物研发中的安全性评估和药代动力学研究带来了挑战。非天然氨基酸在体内可能被代谢成其它物质或被排泄，其代谢产物和排泄途径的未知性质可能会影响药物的疗效和安全性。
然而，非天然氨基酸的研究和应用也蕴含着巨大的机遇。随着科学技术的慢慢的提升，新的合成方法和生物技术方法不断涌现，为非天然氨基酸的高效合成和应用提供了巨大的潜力。例如，上文提到的利用基因编辑技术和合成生物学方法改造微生物或细胞，使其更高效地合成非天然氨基酸，以此来降低生产成本。
同时，非天然氨基酸的引入也为药物研发开辟了更多的可能性和创新 性 。研究人能利用非天然氨基酸的独特性质，设计出选择性更高、活性更强、稳定性更好的药物分子，以满足临床治疗需求。
此外，非天然氨基酸还可以与别的技术相结合，例如DNA编码化合物库技术，进一步拓展其在药物研发中的应用。通过将非天然氨基酸与DNA编码分子连接，可以构建大规模的DNA编码非天然氨基酸库，用于高通量筛选和药物研发，提高药物研发的效率和成功率。
总而言之，非天然氨基酸在药物研发中发挥着独特而关键的作用。它们能作为药物靶点的抑制剂，增强药物的稳定性和靶向性，并用于ADC的定点偶联，展现出广泛的应用潜力。尽管其合成和应用仍面临挑战，但科学技术的持续不断的发展将持续推动非天然氨基酸研究和应用的突破。
未来的研究可能会侧重于开发更高效的合成方法，研究非天然氨基酸在体内的代谢和排泄特性，并探索更多创新的药物研发应用，从而为促进药物研发进步并满足临床治疗需求作出重要贡献。
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